剧情：冷战期间，苏联特工监视着亨利·“印第安纳”·琼斯教授(哈里森·福特饰)，一个年轻人给他带来了一个年老的、精神错乱的同事哈罗德·奥克斯利教授(约翰·赫特爵士饰)发来的密码信息。由才华横溢的伊琳娜·斯帕尔科(凯特·布兰切特饰)、苏联的“尾巴”琼斯和年轻的马特·威廉姆斯(希亚·勒博夫饰)带队前往秘鲁。根据奥克斯利的密码，他们发现了一个由一块石英制成的传奇头骨。如果琼斯能把头骨送到它该去的地方，一切就都好了。但如果伊丽娜把它带回到它的起源，她将获得可能危及西方的权力。年迈的教授和年轻的巴克与琼斯过去的女人马里恩·拉文伍德(凯伦·艾伦饰)一起面对丛林、俄罗斯和超自然的危险。